Όσα δεν αποδείχθηκαν ποτέ μακροπρόθεσμα

Η μεγαλύτερη μελέτη αντικαταθλιπτικών που έγινε ποτέ, ξαναμετρημένη

Το STAR*D χρηματοδοτήθηκε με 35 εκατ. δολάρια από το NIMH — κρατικά, όχι από εταιρεία — για να απαντήσει τι συμβαίνει σε πραγματικούς ασθενείς. Η δημοσίευση του 2006 ανέφερε σωρευτική ύφεση 67% μετά από έως τέσσερις διαδοχικές αγωγές. Έγινε ένα από τα πιο πολυαναφερόμενα στατιστικά της ψυχιατρικής.

Το 2023 ανεξάρτητη ομάδα πήρε τα δεδομένα σε επίπεδο ασθενούς και επανέλαβε την ανάλυση πιστά στο αρχικό πρωτόκολλο της ίδιας της μελέτης. Το αποτέλεσμα, αυτολεξεί από το abstract: «σε αντίθεση με το αναφερόμενο 67%, το ποσοστό ήταν 35,0% όταν χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα HRSD που όριζε το πρωτόκολλο και τα κριτήρια συμπερίληψης».

Οι αποκλίσεις που τεκμηριώνουν οι συγγραφείς — και τις οποίες οι αρχικοί ερευνητές αμφισβητούν: η τελική δημοσίευση μέτρησε την ύφεση με μη τυφλή κλίμακα, ενώ το πρωτόκολλο όριζε τυφλή και απέκλειε ρητά τις κλινικά χορηγούμενες ως μέτρα έκβασης· περιλήφθηκαν 931 ασθενείς χωρίς τυφλά μετρημένη βασική βαθμολογία, μεταξύ των οποίων 99 που πληρούσαν ήδη το κριτήριο ύφεσης στην έναρξη· περιλήφθηκαν 125 που ήταν σε ύφεση στην αρχή επόμενου σταδίου· και εξαιρέθηκαν 370 που αποχώρησαν μετά την πρώτη επίσκεψη.

Δύο μεταγενέστερες επαναναλύσεις της ίδιας ομάδας — προδημοσιεύσεις, χωρίς κρίση ομοτίμων — αναφέρουν διατηρούμενη ύφεση καθ' όλη τη διάρκεια των 12 μηνών παρακολούθησης στο 3,1–8,4% (σκέλος αλλαγής φαρμάκου) και 4,9–12,5% (σκέλος ενίσχυσης), με το εύρος να αντανακλά αυστηρότερα ή χαλαρότερα κριτήρια για τα ελλιπή δεδομένα.

Οι αρχικοί ερευνητές απάντησαν δημοσιευμένα, υπερασπιζόμενοι το 67%. Η διαμάχη είναι ανοιχτή — αλλά η επανανάλυση του 2023 είναι peer-reviewed και τα δεδομένα δημόσια, ώστε να μπορεί ο καθένας να ελέγξει ποιος έχει δίκιο.

[26] Pigott HE, Kim T, Xu C, Kirsch I, Amsterdam J. BMJ Open 2023;13(7):e063095 · doi:10.1136/bmjopen-2022-063095 · [27][28] προδημοσιεύσεις medRxiv 2025 · [29] απάντηση: Rush AJ κ.ά. Am J Psychiatry 2023

Οι μελέτες που «αποδεικνύουν» μακροχρόνιο όφελος μετρούν και κάτι άλλο

Όλες οι μελέτες που στηρίζουν τη μακροχρόνια χρήση έχουν τον ίδιο σχεδιασμό: ασθενείς σταθεροποιημένοι στο φάρμακο χωρίζονται τυχαία σε «συνεχίζουν» και «περνούν απότομα σε εικονικό φάρμακο». Η διαφορά στις υποτροπές καταγράφεται ως προστατευτική δράση.

Το πρόβλημα: η απότομη διακοπή προκαλεί στέρηση, και καμία κλίμακα αξιολόγησης δεν ξεχωρίζει τη στέρηση από την υποτροπή. Μέρος αυτού που μετριέται ως «υποτροπή» μπορεί να είναι στερητικό σύνδρομο.

Σε ανάλυση 14 μελετών πρόληψης υποτροπής που υποβλήθηκαν στον FDA (μέση παρακολούθηση 38,9 εβδομάδες), η διαφορά φαρμάκου–εικονικού συσσωρεύεται πολύ πρώιμα: 50,3% ως την 6η εβδομάδα, 69,0% ως τη 12η, 101,0% ως την 24η — και μετά σταματά. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι αυτή η κατανομή ταιριάζει με χρονισμό στέρησης, όχι με προστασία από υποτροπή που θα κατανεμόταν ομοιόμορφα.

Το συμπέρασμα του Hengartner, αυτολεξεί: «επί του παρόντος δεν υπάρχει αξιόπιστη ένδειξη ότι η μακροχρόνια θεραπεία με αντικαταθλιπτικά είναι ωφέλιμη».

Η άλλη πλευρά, δίκαια: η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση στέρησης (79 μελέτες, 21.002 ασθενείς) δίνει διαφορά 8 ποσοστιαίων μονάδων εντός τυχαιοποίησης — αρκετή για να μετράει, όχι αρκετή για να εξηγήσει από μόνη της όλο το φαινόμενο. Και η επανανάλυση των Récalt & Cohen κατάφερε να αντλήσει αξιοποιήσιμα δεδομένα από μόλις 14 από 30 μελέτες, με κατώφλι που όρισαν οι ίδιοι.

Πού συμφωνούν πλέον και οι δύο πλευρές: ότι στέρηση και υποτροπή επικαλύπτονται και μπερδεύονται στις μελέτες διακοπής. Το αμφισβητούμενο είναι πόσο από τη μετρημένη διαφορά εξηγείται έτσι — και αυτό δεν έχει λυθεί.

[30] Hengartner MP. Ther Adv Psychopharmacol 2020;10:2045125320921694 · [31] Hengartner MP, Plöderl M. Ther Adv Psychopharmacol 2021;11:20451253211032051 · [32] Récalt AM, Cohen D. Psychother Psychosom 2019;88(2):105–113 · [13] Henssler κ.ά. Lancet Psychiatry 2024

Στα αντιψυχωσικά, το βραχυπρόθεσμο όφελος είναι αναμφισβήτητο — το μακροπρόθεσμο όχι

Πρέπει να ξεκινήσουμε από αυτό που είναι ισχυρό: μετα-ανάλυση 65 μελετών με 6.493 ασθενείς έδειξε ότι τα αντιψυχωσικά μειώνουν τις υποτροπές στο ένα έτος από 64% σε 27% (RR 0,40· NNT 3). Είναι από τα πιο στέρεα ευρήματα της ψυχιατρικής και δεν αμφισβητείται εδώ. Η ίδια μελέτη καταγράφει και το κόστος: αύξηση βάρους RR 2,07, κινητικές διαταραχές RR 1,55, καταστολή RR 1,50.

Το ερώτημα είναι τι γίνεται μετά τον πρώτο χρόνο. Σε τυχαιοποιημένη ολλανδική δοκιμή πρώτου επεισοδίου ψύχωσης, 103 από 128 ασθενείς επανεξετάστηκαν στα επτά χρόνια: 40,4% (21/52) της ομάδας μείωσης δόσης πέτυχε τα κριτήρια ανάρρωσης έναντι 17,6% (9/51) της ομάδας συντήρησης (χ²=8,2, p=0,004· προσαρμοσμένο OR 3,49, p=0,01, χωρίς αναφερόμενο διάστημα εμπιστοσύνης). Η διαφορά ήταν εξ ολοκλήρου στη λειτουργικότητα, όχι στα συμπτώματα.

Η αντίκρουση, και είναι σοβαρή: στα δύο πρώτα χρόνια η ίδια ομάδα μείωσης είχε διπλάσιες υποτροπές (43% έναντι 21%). Και μετα-ανάλυση 11 μελετών με 2.826 ασθενείς έδειξε ότι οι ασθενείς σε εικονικό φάρμακο επιδεινώνονται προοδευτικά μέσα στον χρόνο, ενώ όσοι συνεχίζουν παραμένουν σταθεροί — στοιχείο υπέρ της συντήρησης.

Υπάρχει και 20ετής παρατηρητική μελέτη όπου όσοι δεν έπαιρναν αντιψυχωσικά είχαν καλύτερη έκβαση. Αλλά είναι παρατηρητική, όχι τυχαιοποιημένη: η συνεχής συνταγογράφηση επί είκοσι χρόνια είναι δείκτης βαρύτερης νόσου, οπότε η σύγκριση μπορεί να αντανακλά ποιος αρρώστησε βαρύτερα και όχι τι έκανε το φάρμακο. Το αναφέρουμε με αυτόν τον περιορισμό δηλωμένο.

Τι στέκει τελικά: ότι η μείωση δόσης μπορεί να ωφελήσει λειτουργικά έναν επιλεγμένο υποπληθυσμό πρώτου επεισοδίου, υπό στενή παρακολούθηση. Όχι ότι πρέπει να διακόπτονται τα αντιψυχωσικά γενικά — αυτό δεν τεκμηριώνεται και θα ήταν επικίνδυνο.

[33] Leucht S κ.ά. Lancet 2012;379(9831):2063–71 · [34] Wunderink L κ.ά. JAMA Psychiatry 2013;70(9):913–20 · [35] Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Psychol Med 2014;44(14):3007–16 · [36] Harrow M, Jobe TH, Tong L. Psychol Med 2022;52(13):2681–91 · αντικρούσεις: [37] Leucht S, Davis JM. Br J Psychiatry 2017;211(3):127–9 · [38] Takeuchi H κ.ά. Br J Psychiatry 2017;211:137–43